Osadnictwo na terenie południowego Podlasia datuje się na czasy zamierzchłe, kiedy to tereny te zamieszkiwane były przez ludy pogańskie. Nazwa Milejczyce pochodzi od serbskiego imienia Milej bądź Milejko. Imię to było bardzo popularne w Polsce w XIIw., a dowodzi tego stary polski dokument z 1136 roku, Bulla Gnieźnieńska.
Osada istniała już w XIII wieku. Milejczyce w XVI w. stanowiły ważny węzeł komunikacyjny. Wtedy to król Zygmunt Stary podróżując po naszych terenach, w drodze z Mielnika do Bielska Podlaskiego ustanowił lokację miasteczka. 14 maja 1516 roku Milejczyce otrzymały miejskie prawo magdeburskie z rąk króla Polski Zygmunta I Starego, który kazał tu zbudować stację królewską, argumentując: ”otrzymania dobrego stanu dla zatrzymania się w połowie drogi między Mielnikiem a Bielskiem Podlaskim.”
Przywilej praw miejskich został w dosłownym brzmieniu powtórzony w 1549 roku. Za otrzymane prawo miejskie mieszkańcy Milejczyc dawali daninę: kopę gęsi i 4 kamienie łoju na świece(podczas pobytu króla). Na korzyść miasteczka szły opłaty z karczm, browarów. Milejczanie w 1549 roku posiadali 180 włók ziemi. W tym okresie w Milejczycach było 3 kowali, 3 kuśnierzy, młynarz, 2 garncarzy, 2 krawców, szklarz, piecznik, szewc, siedielnik i 9 rzeźników. Charakterystyczną cechą miasteczka była spora liczba karczm – w Milejczycach było ich: 2 miodowe, 15 piwnych i 10 gorzałczanych. Mieszczanie milejczyccy otrzymali następujące przywileje: 2 jarmarki – 8maja na Św. Stanisława i 4 grudnia na Św. Barbary. W 1529 r. powstała parafia katolicka. Według lustracji z 1566 istniał tu kościół katolicki św. Stanisława, cerkiew św. Barbary i św. Mikołaja, dwór królewskiego starosty i 25 karczm. W tym roku miasto włączono do województwa podlaskiego. W 1588 r. miasto weszło w skład dóbr stołowych króla Polski ekonomii brzeskiej. Wiadomo również, że w czasie potopu szwedzkiego, w czerwcu 1655 r. Milejczyce uległy znacznemu zniszczeniu.
W 1657 nastąpiło spalenie kościoła przez wojska moskiewskie, a w 1740 rozpoczęto budowę nowego drewnianego kościoła katolickiego z dzwonnicą. Wzmianka o planowanej budowie ratusza pojawiła się w 1744. W 1809 Stanisław Szantyr założył szkółkę parafialną. Podczas III rozbioru Polski Milejczyce znalazły się pod władaniem Rosji. W XIX wieku, Milejczyce położone z dala od nowych szlaków komunikacyjnych, straciły swoje znaczenie.
W 1839 r. zakazane zostało przez zaborcę wyznawanie greckokatolicyzmu. W 1857 r. wybudowano pierwszą drewnianą synagogę. W 1859 miał miejsce pożar miasta, a w 1900 r. została zbudowana cerkiew prawosławna p.w. Św. Barbary. Po I wojnie światowej miejscowość straciła prawa miejskie. W czasie wojny polsko-sowieckiej (1920), Milejczyce liczyły nieco ponad 1200 mieszkańców. 20 sierpnia 1920 Brygada Jazdy Wojska Polskiego rozbiła cofającą się spod Warszawy Grupę Szturmową Armii Czerwonej. Po I wojnie światowej Milejczyce utraciły prawa miejskie. W okresie międzywojennym miejscowość miała charakter letniskowy, przyjeżdżała tu głównie ludność żydowska. z 2085 mieszkańcami (ponad 40% stanowili Żydzi). W 1927 r. wybudowano synagogę W latach 1939–1941 wieś znajdowała się pod okupacją radziecką a od 22 czerwca 1941 r. do 1944 r. pod okupacją niemiecką.W czasie okupacji niemieckiej dokonano na tym terenie 2 egzekucji: 24 VI 1941 roku rozstrzelano tu 10 osób z Milejczyc i 6 czerwca 1944 r. 10 osób z Siemichocz. W 1942 r. utworzone zostało przez Niemców getto dla Żydów, a 5 listopada 1943r. nastąpiła jego likwidacja. W 1944 r. wieś zajęta została przez Armię Czerwoną. W dniu 10 września 1945 roku szwadron Brygady Wileńskiej AK rozbroił posterunek milicji i zniszczył akta w urzędzie gminy.
Żydzi w Milejczycach
Pierwsze informacje o Żydach z Milejczyc pochodzą z końca XVI wieku. Wtedy doszło do konfliktu między chrześcijanami a ludnością żydowską, która mimo zakazów przybywała do miasteczka. Istniało tu wówczas niewielkie skupisko żydowskie. Gmina żydowska powstała tu w połowie XVIII wieku. Stare dokumenty dowodzą tego, że istniały wówczas browar i stodoła żydowska. Od 1865roku istniał też kirkut (cmentarz żydowski). W 1878 roku z 1588 mieszkańców - 627 stanowili Żydzi. Zaś w 1897 roku 1685 osób zamieszkujących Milejczyce, 814 to ludność żydowska. Spis, który przeprowadzono w 1921 roku dowodzi, że w Milejczycach mieszkało wtedy 648 Żydów. Natomiast w roku 1935 spośród około 2000 społeczności milejczyckiej, 894 to społeczność żydowska. Po 17 września 1939 roku w Milejczycach przebywało 1275 Żydów.
Żydzi w Milejczycach trudnili się różnego rodzaju usługami, handlem, zakładali fabryki. Wiadomo, że istniały dwie kaflarnie, których właścicielami byli Levizon i Gorfajn. Do dziś żyją ludzie, którzy pracowali w żydowskich fabrykach kafli.